國重室分子影像與核醫學研究中心在
“大成若缺”超小仿生納米顆粒治療帕金森病方面取得新進展

帕金森疾?。?/span>PD)是第二大最常見的中樞神經退行性疾病。近年來,國內帕金森病患病率逐年上升,患者在發病后期多會出現不同程度的致殘,已成為嚴重的經濟和社會負擔。目前的化學藥物治療只能緩解患者的癥狀,不能完全阻止疾病的進展。小膠質細胞作為腦部重要的免疫效應細胞,監督和維持著腦部氧化和抗氧化之間的平衡。打破這種平衡會導致過多的活性氧(ROS)積聚,進而過度激活小膠質細胞,促使其分泌促炎因子、加劇炎癥,從而導致神經元細胞凋亡和神經功能異常。因此,調控小膠質細胞是治療各種神經退行性疾病的重要策略。

蘇州大學放射醫學與輻射防護國家重點實驗室分子影像與核醫學研究中心通過超小Cu2?xSe納米顆粒表面的Cu2+離子絡合槲皮素(簡寫為CSPQ納米顆粒)以及細胞膜包覆,賦予納米顆粒多種類酶活性和優異的靶向性,利用納米顆粒高效清除腦部活性氧(ROS),靶向調控小膠質細胞表型,實現帕金森疾病的有效治療。相關成果以Targeting Microglia for Therapy of Parkinson’s Disease by Using Biomimetic Ultrasmall Nanoparticles 為題發表在J. Am. Chem. Soc.雜志上(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730-21742,并被選為雜志封面論文。論文接:https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c09390。

在前期工作之中,分子影像與核醫學研究中心團隊構建了富含空位的超小納米顆粒。空位使得納米顆粒產生新穎的性質,如它們在近紅外一區及二區(NIR INIR II)具有較強的吸收,可以將近紅外光高效地轉化為熱,用于腫瘤的光聲成像和光熱治療(Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936;Adv. Mater. 2016, 28, 5072–5079;。此外,空位還為調控納米顆粒的功能提供了廣闊空間(ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 4231-4240; Nanoscale, 2018, 10, 3130-3143)。更重要的是,富含空位的超小Cu2-xSe納米顆粒具有優異的生物可降解性和良好的生物相容性(Nano Lett, 2018, 18, 4985-4992,是構建多模態診療一體化納米顆粒的理想選擇。在近紅外光照下,Cu2-xSe納米顆??梢耘c腫瘤內部H2O2O2 反應,通過電子轉移和能量轉移兩種機制產生活性氧(ROS),實現光動力治療腫瘤(Nanoscale, 2019, 11, 7600–7608; ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 16367?16379)。在無光照的情況下,超小Cu2-xSe納米顆??山到忉尫懦龃罅康?/span>Cu+離子(Nanoscale, 2019, 11, 11819-11829),與腫瘤內的H2O2通過類芬頓反應產生O2ROS,實現化學動力治療腫瘤Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128。

除了產生ROS治療腫瘤之外,超小Cu2-xSe納米顆粒是否能用于神經退行性疾病的治療?前期研究表明銅離子與槲皮素的絡合物具有優異的ROS清除能力。因此,在上述研究基礎之上,研究人員首先通過納米顆粒表面改性和神經元細胞膜修飾,利用其表面的血管內皮細胞黏附分子VCAM-1和小膠質細胞表面的整合素α4β1之間的特異性相互作用,成功構建了靶向小膠質細胞、具有多種類酶活性的超小納米顆粒。然后,通過聚焦超聲打開帕金森疾病小鼠的血腦屏障,將超小納米顆粒高效遞送至腦部,利用其優異的多種類酶活性清除腦部ROS,將小膠質細胞極化為具有神經保護作用的M2表型,緩解腦部氧化應激和改善炎癥環境,顯著提高帕金森疾病小鼠的學習和認知功能,最終取得了優異的治療效果。

 

1 仿生CSPQ@CM納米顆粒靶向調節小膠質細胞治療帕金森病的示意圖

蘇州大學放射醫學與輻射防護國家重點實驗室為論文第一單位,博士研究生劉航航為第一作者,李楨教授為通訊作者。該工作得到國家納米科技重點專項(2018YFA0208800),國家自然科學基金(81471657, 81527901,江蘇省重點研發計劃項目(BE2019660),蘇州市科技局項目(N312861019)的資助。

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